生物反应器和发酵罐的CIP清洁除菌系统

使用生物反应器和发酵的生产工艺需要认真考虑如何才能符合可验证的清洁除菌要求。其中在规划时必须考虑到的很重要的一点就是如何能够将无需拆卸的、自动的、就地清洁除菌设备(CIP)设计到生产系统中。
设计具有足够大流量和压力的CIP系统      CIP系统所需的流量和压力取决于生物反应器或发酵罐的喷淋装置和管线尺寸所决定的。静止喷头是最常用的喷淋装置;但是,为了对付较重的来料,一些旋转撞击喷淋装置也会被采用。多数标准的生物反应器和发酵罐会有标准的喷淋装置和连接管道机所需CIP的流量和压力数据。但是,客户订制系统则需要试验、计算才能确定喷淋装置和管道尺寸。      喷淋装置:常规喷头所需的流量和压力由生物反应器的周长(以英尺为单位)乘以标准流量(3加仑/分钟/英尺)来确定。例如,一个直径3英尺的生物反应器将需要3英尺×π×3加仑的流速等于28加仑/分钟。这个流量将能产生足够的湍流来清洁反应器的内部。
大多数生物反应器都有两至三个喷淋装置,以避免清洗时有些障碍物(例如搅拌桨和折流板)所可能造成的死角或清洗液无法直接喷射到的区域。多数喷头的正常工作压力大约是25-30 PSI。将前面讨论过清洗液流量均分到几个喷头之间,确保每个喷头的喷头压力都能达到25-30 PSI。
如果系统用的是冲击式喷淋装置而不是静态喷头的话,清洗液的流速通常为每英尺的反应器周长1.5加仑/分钟,喷头压力则为60 PSI。使用冲击式喷淋装置也需要考虑到防止清洗死角的产生。    管道尺寸:一台生物反应器将会有各种大小、长短不同的气体和配料输送管道。CIP时,每根管道都会有需要打开和关闭的阀门。清洗每个路径所需要的流速通常要达到5英尺/秒的线流速。管道尺寸的大小将影响清洗液的流速;例如,一英寸线将需要10加仑的流量,而一个0.5英寸的线则只需要2加仑。 随着管道中的阀门被打开或关闭,由于流路变化,流速也会改变,管道阻力也会从管道阻力转变成流动限制(如液体通过安装在管道尾部喷流器)。为了适应这些流速变化,CIP的压力需要增加或减少,以达到系统清洗的目标流量。另一个影响清洗液压力的因素来自生物反应器与CIP设备之间的距离;因此,计算CIP工作泵的功率时也需要将这段输送管道的尺寸、长度和高差所相应带来的压降考虑进去。这个压降可以通过清洗管道的水压损失表和在生物反应器入口处所需的压力计算出来。       在CIP清洗液被送至生物反应器后,清洗液还将必须从反应器的出口被送回CIP系统地储液罐,无论是被用于再循环还是被排入废水管道。在CIP系统的规划中,清洗液的循环排放均须考虑,如清洁液环泵或喷洒器;这两者都能够被用于排放水和空气,以避免因回流污染清洁液储液罐。液环泵可以位于CIP系统上或与生物反应器相邻,但喷洒器则需要放在CIP系统上。而无论使用哪种方法,清洗液的回流都需要按CIP系统的管道设计计算回流的压力损失。
水电动力、空间和设施的布局        在采用CIP系统时,首先需要考虑的就是酒生产工艺和生产空间而言,是采用便携式还是采用固定式的CIP系统。固定CIP系统可以有一个或两个储液罐的设计。如果运行速度更重的,具采用两个储液罐(一个溶液罐和一个漂洗罐)的系统将比采用一个储液罐的系统更好。而尽管只有一个储液罐,移动式的CIP系统则不需要固定管线可以使用软管连接。       所有的CIP系统需要一个或两个水源。一般而言,预漂洗和化学清洁剂无需使用纯水,但最后冲洗系统的水必须用纯水(去离子水或注射用水)。CIP系统的水需求流量通常在每分钟10-30加仑之间,水压的要求一般会使25 PSI;当然,这要取决于CIP的设计要求(而一些特殊设计将不受此限制)。
CIP系统通常使用两种加热方式:
使用生产车间的蒸汽换热系统。如果生产车间只有常温水可用或如果有需要加热的面积很大,一般会使用生产车间的蒸汽并通过无菌热交换器间接加热。
电子加热设备。如果生产车间可提供60℃或更高温度的水源,电加热设备可以有效地提高和保持热量。电加热设备通常为便携式CIP系统所采用,这样可以避免连接蒸汽管道的麻烦。
无论采用哪种设计,操作CIP系统需要使用3相电源(208/230/460 伏)及一个30 -100安培的接线盘;当然,接线盘的容量取决于系统的加热方法和循环泵的功率。
由于CIP系统常常使用气动阀门和气动化工泵等装置,所以生产车间需要提供压缩空气。压缩空气应能提供在100 PSI的气压下每分钟20立方英尺(CFM)得空气流量。
CIP系统也必须配备适当实用的废水排放系统,该废水排放系统要能满足等于CIP最高的循环流速(某些专门设计也许不受此限制) 和pH0-14及80℃高温的废液排放要求。采用散热方法的PVC管道设计通常可用于不超过60℃最高温度的扉页排放。CIP系统的废水排放系统必须是一个封闭而不是一个开放的的排水系统;这需要在CIP系统设计时就认真考虑,以确保废液可以在有管道压力的情况下排放。固定的CIP系统只需要这些水电气在固定位置提供,但移动式的CIP系统则要求在每个工作位置上都有水电气供应。
 固定式和移动式的CIP 系统都可以被放置在普通车间而非洁净车间;但是,如果将CIP系统放在普通车间,那么CIP系统储液罐就需要安装配置除菌级空气滤器(0.2微米),以避免储液罐被普通车间的空气污染。   无论是固定式还是便携式CIP系统,在妻空间设计时都要留足间隙,以满足维护和地方法规的要求。特别还应考虑到长期维护时要求,例如管道密封材料和水泵密封圈的置换,以及热交换器、电气元件,所有阀门和仪器设备的定期维修时的空间需求。
在设计CIP系统地时候,车间等级和分类也需认真考虑。如果CIP系统被设计在清洗区,系统的电气控制应该被设计在NEMA 4X之处。放在危险的地点(如I类,DIV 1等)则需要专门的电器元组件和清洗排水系统以满足特定的安全要求。
最后,大多数生物反应器的控制系统都会要求与CIP系统相连,以显示搅拌器的操作状态,报警信号和清洗是否已经完成的状态。这些自动化控制可以通过标准低压信号或通过网连连接完成。无论采用哪种方法,重要的是要及早确定这些工艺控制要求,以确保它们被正确理解和实施。
工艺优化      工艺优化将减少生产时间和水电气的消耗从而提高生产效率。在清洁灭菌的工艺优化中,整个系统的清洗除菌过程的工艺参数来源于小试;小试将提供基本工艺参数TACT(time-时间,action-动作,chemical-化学试剂,temperature-温度);但这些参数还可以在现场的调试过程进一步优化。       在现场调试过程中,安装调试团队应该测试系统清洗灭菌工艺程序,以确定最佳的时间(T)、化学试剂的浓度(C)、和操作的温度(T);如前面所述,但不应改变原工艺设计所决定的流速和压力。例如,原工艺设计中旨在去除沉淀物预漂洗时长是5分钟;但在实际操作时,循环液在两分钟后就变得清晰,则预漂洗步骤时长就可减至两分钟,并重新测试、予以确认。与此相同的测试方法还可以扩展到清洗灭菌步骤,以调整操作温度、清洁剂的使用和循环时间的增减。 CIP循环液和气体排空步骤时间也需进行检验,以确保它们的有效性。    如果几个不同的产品使用同一生产设备(译者注,在大多数生物制药的生产线中,这是交叉污染的根源,也难于通过FDA的验证),系统优化的目的就是减少每次生产设备清洁灭菌的时间至最短。因此,使用一个通用程序并不理想;如果采用最难清洁的产品的清洁灭菌程序,这将不必要地延长每个产品的生产周期,浪费化学试剂和水电气的消耗。对于生产多个产品工艺系统的清洗灭菌的优化一般会使设置了几个不同的CIP 工艺(例如长,中,短CIP 周期)以提高生产效率。
 CIP工艺优化应在项目验证之前完成,在工艺验证之后更改CIP设备和流程的代价不仅昂贵而且通常很难完成。



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